A pesar de que hacía tiempo había dejado de ser capital, el Cusco no perdió su condición de centro neurálgico de los Andes. Y fue justamente allí, en el Valle Sagrado de los Incas, donde se desencadenó la más grande rebelión contra el poder español a fines del siglo. Tales fueron las dimensiones que alcanzó el movimiento encabezado por Túpac Amaru II, que la corona española se vio obligada a rediseñar sus políticas en relación con el Virreinato del Perú, y a considerar la posibilidad de que algún día podría perder sus territorios americanos. Ninguna rebelión en las colonias americanas llegó a ser tan amenazadora para los intereses de España en América que esta. A pesar de que en cierta forma se trataba de un hecho anunciado, tomó por sorpresa a las autoridades coloniales, descuido que contribuyó a que el movimiento alcanzara tales dimensiones. Túpac Amaru II, bautizado José Gabriel Condorcanqui, líder del movimiento, fue cacique de Pampamarca, Surimana y Tungasuca, además de próspero comerciante. Las reformas borbónicas afectaron directamente sus intereses y los de los caciques del sur. Con el apoyo de muchos mestizos y criollos, José Gabriel Condorcanqui se sublevó. Pero lo que legitimó su levantamiento a los ojos de la población indígena fue el ser descendiente directo de los Incas. Por ello, en la búsqueda de ratificar esta legitimidad, tomó el nombre de Túpac Amaru II, restituyendo así la dinastía de Vilcabamba. En noviembre de 1780, Túpac Amaru ordenó apresar al corregidor de Tinta -símbolo del abuso del conquistador- y lo hizo ahorcar en la plaza de Tungasuca. Esta acción fue tomada como el inicio de la libertad del opresor y se conforma el primer grupo de hombres imbuidos de un nuevo espíritu para luchar contra la corona española en toda América. Enfrentan a las tropas españolas y vencen en Sangarará y toman Lampa y Azángaro, además de otros pequeños pueblos. La antorcha de la libertad estaba encendida. La rebelión se extendió rápidamente hacia Moquegua, Arequipa, Tacna y Arica, y comprometió a casi todo el sur andino, que abastecía de mitayos (trabajadores en las minas de plata y oro) a Potosí. Justamente, uno de los más sentidos reclamos de Túpac Amaru era la abolición de la mita. A cuatro meses de los sucesos de Tinta, y luego de sucesivas victorias, los rebeldes lograron sitiar La Paz, aunque al mismo tiempo Túpac Amaru fue apresado en la misma Tinta y su fin llegó sin demora. Entonces ocurrió uno de los sucesos más crueles de la historia del Perú: el caudillo rebelde fue ejecutado públicamente, y tanto para escarmiento de la población como para apagar la llama de la libertad, sufrió terribles torturas en la plaza del Cusco. Sus extremidades fueron atadas a cuatro caballos que, tirando de las cuerdas, intentaron descuartizar el cuerpo del último Inca rebelde. Al fracasar en tal intento, José Gabriel Condorcanqui fue decapitado. Pero antes de morir, tuvo que presenciar las torturas y muertes de su esposa Micaela Bastidas y de sus hijos.
